Mitochondriale Permeabilität spielt eine wichtige Rolle bei der Alterung, Regeneration von ischämischen Verletzungen

Die Fähigkeit von Molekülen durch die Membran der Mitochondrien—der zellulären Strukturen, wandeln Nährstoffe in Energie—kann bestimmen, ob oder nicht die autophagie, einen zellulären Prozess, entfernt, beschädigt und dysfunktionalen Molekülen und zellulären Komponenten ist, nützlich oder schädlich für die Gesundheit des Organismus. Die Ergebnisse einer Studie von Massachusetts General Hospital (MGH) können Forscher verbessern das Verständnis von Alterungs-assoziierten Dysfunktion und könnte verhindern helfen, dass das Gewebe Schaden, der entsteht, wenn die Blutzufuhr abgeschnitten wird, um lebenswichtige Organe wie Herz und Gehirn, als tritt in Herzinfarkte und Schlaganfälle.

„Wir haben zum ersten mal gefunden, dass die ‚Undichtigkeit‘ oder Permeabilität der Mitochondrien bestimmt, ob die autophagie wird, verlängern oder verkürzen Sie die Lebensdauer“, sagt Alexander Soukas, MD, Ph. D., von der MGH Center for Genomic Medicine, senior-Autor des Berichts, der veröffentlicht wurde, in der Zelle. „Dies wirft die Möglichkeit, dass targeting mitochondrialer Permeabilität, Alterung und Krankheit kann zu maximieren die gesundheitlichen Vorteile von autophagie.“

Die Akkumulation von beschädigten Moleküle und fehlerhafte Proteine, ist als ein Kennzeichen des Alterns, die autophagie wurde im Zusammenhang mit der steigenden Lebenserwartung. In der Tat, Modell-Organismen, in denen gen-Mutationen oder Maßnahmen wie Kalorienreduktion führen zu Lebensdauer-Verlängerung hängt von autophagie für Ihre wohltuende Wirkung. Aber die autophagie kann auch spielen eine Rolle bei Krebs, diabetes, neurodegeneration und in den Ischämie – /reperfusionsschaden verursacht durch eingeschränkte Durchblutung.

Frühere Studien haben vorgeschlagen, dass die Hemmung des mTORC2 molekularen Signalweg, der kontrolliert, der mehrere wichtige metabolische Funktionen, verkürzt die Lebensdauer. Organismen, in denen Mutationen in mTORC2 oder in der gen-Codierung, Ihre downstream-Effektor protein SGK-1 reduziert haben, Lebensdauer zeigen auch erhöhte autophagie. Das MGH-geführte team zu untersuchen, warum erhöhte autophagie, das ist von Vorteil in den meisten Fällen, ist schädlich in mTORC2/SGK-1 Mutante Tiere und zu identifizieren die wichtigsten zellulären Determinanten der Einfluss der autophagie auf die Gesundheit und Lebensdauer.

Ihre Experimente zeigten, dass die Hemmung der autophagie kann wieder eine normale Lebensdauer von mTORC2/SGK1-Mutante von C. elegans Spulwürmer. Sie fanden auch, dass SGK-1 regulieren die öffnung der mitochondrialen Permeabilität-transition-pore (mPTP), die es erlaubt, sehr kleine Moleküle passieren die Membran der Mitochondrien. Übermäßige öffnung der mPTP, entweder durch Hemmung der mTORC2/SGK-1-Signalweg oder durch direkte genetische stimulation, verwandelt die autophagie von einem Vorteil für eine nachteilige Funktion, resultierend in einer Verkürzung der Lebensdauer. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die positiven Effekte von autophagie abhängig niedrige Niveau der mitochondrialen Permeabilität.

Da die autophagie wird geglaubt, um dazu beitragen zu ischämischen Verletzungen, die Ermittler blickte auf seine potentielle Rolle in der Ischämie/reperfusion (I/R) Verletzung—Verschlechterung von Gewebe Schäden, die Auftritt, wenn die Durchblutung wiederhergestellt ist, um Gewebe, die Sie hatten, wurden eingeschränkt. Sie fanden heraus, dass Mäuse, denen die expression des gen für SGK-1, knocked out, wurde in der Leber wurden, anfälliger für die I/R-Schädigung der Leber als waren unmutated Tiere. Während sowohl aktuelle als auch frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine erhöhte autophagie und der mitochondrialen Permeabilität werden schädlich in der frühen Phase der reperfusion Verletzungen, die autophagie kann helfen, verringern die schwere der Gewebeschädigung in späteren Phasen, wenn die beschädigten zellulären Komponenten müssen gelöscht werden aus der Zelle.

„Wir denken, unsere Arbeit hat große Auswirkungen für die Verhinderung von ischämischen Verletzungen, bei Herzinfarkt und Schlaganfall, sowie bei der Organtransplantation, die erfordert eine vorübergehende Unterbrechung des Spender-organ Blut versorgen“, sagt Soukas, ein Assistent professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Diese Prozesse teilen sich alle Eigenschaften mit dem Modell in unserer Studie, was bedeutet, dass targeting mitochondrialer Permeabilität durch mTORC2, SGK-1 oder der mPTP hat ein großes Potenzial zur Verringerung der potenziell verheerende Ergebnis dieser Ereignisse.“

Insgesamt, so fügt er hinzu, die aktuelle Studie lieferte den ersten direkten Beweis, dass eine erhöhte mitochondriale Permeabilität reduziert die Lebensdauer und blockiert die wohltuende Wirkung der autophagie auf die Gesundheit. Sie bieten auch direkte genetische Beweise dafür, dass niedrige Konzentrationen von mitochondrialen Permeabilität erforderlich sind, zur Erhöhung der Langlebigkeit und zur Verbesserung der Gesundheit und identifizieren SGK-1 als wichtige regulatorische Molekül, modulation der helfen kann, erhöhen die Lebensdauer und verringern Alters-assoziierte Krankheit.