Die Aufdeckung der Weg zu Darmkrebs

Die verborgene Welt der genetischen Veränderungen oder Mutationen in gesundem Kolon-Gewebe freigelegt wurde von den Wissenschaftlern am Wellcome Sanger Institute und Ihre Mitarbeiter. Das team entwickelte Technologie, um die Sequenz der Genome der kleinen Zahl der Dickdarm-Zellen, indem Sie Ihnen erlauben, Studie genetische Mutationen in noch nie da gewesenen detail. Forscher fanden heraus, komplexe Muster von Mutationen, einschließlich änderungen in der Krebs-Gene, und eine große Variabilität der Mutationen innerhalb und zwischen den Menschen.

Die Ergebnisse, heute veröffentlicht in der Natur, wird den Forschern helfen zu verstehen, wie eine gesunde Zelle wird zu einer krebsartigen ein, werfen Licht auf die frühesten Stadien von Darmkrebs.

Es gibt mehr als 42.000 neue Fälle von Darmkrebs werden jedes Jahr in Großbritannien. Darmkrebs ist die zweithäufigste Ursache von Krebs Tod in den Vereinigten Königreich.

Krebs ist eine genetische Erkrankung, verursacht durch Mutationen in bestimmten Genen geben kann, dass eine Zelle einen Vorteil gegenüber Ihren Nachbarn. Mit genug Mutationen in bestimmten Genen, die eine Zelle krebsartig werden und teilen sich unkontrolliert bilden einen Tumor.

In den letzten 40 Jahren, diese Krebs-Fahrt Mutationen wurden identifiziert und kartiert im Tumorgewebe. Aufgrund technischer Einschränkungen bisher nicht möglich gewesen, Sie zu identifizieren, die in das gesunde Gewebe, das ist entscheidend für das Verständnis der ersten Schritte in Richtung Krebs zu entwickeln.

In dieser neuen Studie, die Forscher entwickelten Methoden zur Bestimmung und Charakterisierung der Genom-Sequenzen von gesunden Darm-Zellen. Das team fand den sehr frühesten Stadien von Darmkrebs Entwicklung. Die Zellen waren morphologisch normal, hatte aber deutliche Muster von genetischen Veränderungen, einschließlich in wichtigen Krebs-Gene.

Henry Lee-Sechs, ersten Autor der Forschung von der Wellcome Sanger Institute, sagte: „Es ist eine ganze Landschaft von genetischen Mutationen in unseren Zellen, dass wir bisher noch nicht geschätzt—sind wir zu Fuß rund um voller Tippfehler. Wir fanden Mutationen, die, wenn Sie sah in der Krebs-Zelle, Sie würde sagen, seien die Ursache von Krebs. Aber wir fanden Sie in gesundem darmgewebe, das sieht völlig normal unter dem Mikroskop. Wir haben gezeigt, dass diese mutierten Zellen sind reichlich vorhanden, obwohl die überwiegende Mehrheit nicht weitergehen, um Krebs zu verursachen.“

Zur Identifizierung der Mutationen, die das team verwendete laser-capture-Mikroskopie Ausschneiden und die einzelnen ‚Krypten‘, die winzigen Hohlräume, die make-up-Doppelpunkt Gewebe, aus gespendeten Proben. Jede Zelle in eine Krypta, die die gleichen genetischen Mutationen. Sie untersuchten insgesamt 2,035 Krypten von 42 Menschen im Alter von 11 bis 78 Jahren.

Die Sequenzierung Forschungs-und Entwicklungs-team bei der Sanger-Institut entwickelt einen neuen workflow, um die Sequenz der Genome der laser-captured Krypten. Das team dann vollständig automatisiert den Prozess, an dem Zehntausende von genomen zu werden, rasch sequenziert.

Dr. Peter Ellis, Senior Staff Scientist am Wellcome Sanger Institute, arbeitet jetzt bei Inivata, sagte: „Unser Ziel war es, einen Weg zu finden, um die Sequenz der Genome von nur ein paar hundert Krypta Zellen aus einem Mikroskop-Objektträger. Die Schwierigkeit war, mit solchen winzigen Mengen von DNA, die ohne die Einführung von Fehlern, das würde verschleiern, echte Mutationen—etwas, das wir nie zuvor getan hatte. Die Methode wurde nun verwendet, um den Prozess mehr als 40.000 laser-capture-Proben. Es wurde auch angepasst für andere Projekte, bei denen nur eine minimale DNA verfügbar ist, wie beispielsweise die Sequenzierung parasitäre Blut-Egel. Es ist eine leistungsfähige neue Technik.“

Das team betrachtete auch mutational Signaturen in genomen—sagen-Märchen-Muster, oder „Fingerabdrücke“ von bestimmten DNA-Veränderungen verursacht, die von einer bestimmten chemischen Substanz oder Prozess. Sie fanden, Signaturen von mehreren mutational Prozesse in Kolon-Zellen. Einige hatten schon vorher gesehen, und die Ursachen sind bekannt, einschließlich Enzyme, die gedacht werden, um zu zerstören virale DNA, aber in diesem Fall schädlich ist, die menschliche DNA. Einige Unterschriften waren allgegenwärtig und kontinuierlich, andere wurden nur in wenigen Individuen, in einigen Krypten oder während bestimmter Perioden des Lebens. Sechs Unterschriften hatte Sie noch nie zuvor gesehen worden, und weitere Forschung ist notwendig, zu erkennen, was Sie verursacht hat.

Identifizieren mutational Signaturen und Mutationen in der Krebs-Treiber Genen in gesunden Zellen ergibt eine Grundlinie Bild von DNA-Veränderungen im normalen Kolon-Gewebe. Die Mutationen können verglichen werden mit denen, die gesehen werden in Bedingungen, wie entzündliche Darm-Erkrankungen sowie Darmkrebs, zu verstehen, wie und warum die Zellen sich entwickeln und verändern, in Gesundheit und Krankheit.