Wichtige neue Hinweise über das, was schief geht in autistischen Gehirnen: Änderungen in der RNA-editing-spielen eine wichtige Rolle in der Störung, die Wissenschaftler finden

Ein team von UCLA-led Wissenschaftler entdeckt hat, wichtige Hinweise, was schief geht im Gehirn von Menschen mit Autismus-eine Entwicklungsstörung mit keine Heilung und für die Wissenschaftler haben kein tiefes Verständnis von dem, was es bewirkt.

Die neuen Erkenntnisse einzubeziehen, RNA-editing, in denen das genetische material ist normal, aber die Modifikationen in der RNA verändern, Nukleotide, deren Muster tragen die erforderlichen Daten für den Bau von Proteinen.

„RNA editing ist wahrscheinlich mit erheblichen physiologischen Effekts im Gehirn, aber wenig verstanden“, sagte co-Autor Dr. Daniel Geschwind, UCLA ‚ s Gordon und Virginia MacDonald distinguished professor der Humangenetik, Neurologie und Psychiatrie und Direktor der UCLA Institut für Präzisions-Gesundheit. „RNA editing ist eine geheimnisvolle Gegend, deren biologische Auswirkungen haben nicht viel erkundet. Wir wissen, was nur eine Handvoll dieser RNA editing sites tun, um Proteine. Diese Studie bietet eine neue kritische Anhaltspunkt zu verstehen, was schief gegangen ist in die Gehirne von Autismus-Patienten.“

Mehr als 24 Millionen Menschen weltweit werden geschätzt, um Autismus haben. In den entwickelten Ländern, etwa 1,5 Prozent der Kinder wurden diagnostiziert mit Autismus-Spektrum-Störung ab 2017. Die Störung wirkt sich auf Kommunikation und Verhalten, und gekennzeichnet ist durch Probleme in der sozialen Kommunikation und sozialen Interaktion sowie repetitive Verhaltensweisen.

„Wir müssen verstehen, wie eine Vielzahl von genetischen und umweltbedingten Faktoren konvergiert verursachen Autismus,“ sagte Geschwind. „RNA-editing ist ein wichtiges Stück des Autismus Puzzles, das wurde Total unterschätzt.“

Die Wissenschaftler analysierten die Gehirn-Proben von 69 Menschen, die starben, etwa die Hälfte von Ihnen hatten Autismus-Spektrum-Störung (einschließlich Autismus und in Verbindung stehende Bedingungen), und von denen die Hälfte nicht und diente als Kontrollgruppe.

Xinshu (Grace) Xiao, der senior-Autor der Forschung und der UCLA-Maria R. Ross professor der integrativen Biologie und der Physiologie, und Ihr Forscher-team Analysierte sieben Milliarden nukleotiden, die für jedes Gehirn Beispiel.

Xiao team entdeckt, reduziert die Bearbeitung in der Gruppe Mitglieder mit Autismus. Speziell, Sie identifiziert 3,314 Bearbeiten von sites im Gehirn des frontalen Kortex, in dem die autistischen Patienten hatten unterschiedliche Ebenen der RNA-editing aus der Kontrollgruppe. In 2,308 dieser sites, die Menschen mit Autismus reduziert hatte, RNA-editing, sagte führen Autor Stephen Tran, student im Aufbaustudium in der UCLA-Bioinformatik interdepartementale Programm, der arbeitet, in Xiao ‚ s Labor. In der 1,006 anderen, Sie hatten erhöhte Werte des RNA-editing, fügte er hinzu.

Im Gehirn des temporalen Kortex, die Menschen mit Autismus haben verschiedene Ebenen der RNA-editing-von der Kontrollgruppe in 2,412-Bearbeitung Websites, die mit 1,471 dieser Websites reduzierten Bearbeitung von Ebenen, Tran sagte. Im Gehirn das Kleinhirn, der Autismus, den die Gruppenmitglieder hatten unterschiedliche Ebenen der RNA-editing-Kontrolle von Gruppenmitgliedern in 4,340 Websites, von denen auf 3.330 Seiten in der autistischen Gehirn hatte, verringerte Niveaus. Alle diese drei Hirnregionen sind sehr wichtig bei Kindern mit Autismus.

Die Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Neuroscience, ist die erste umfassende Untersuchung von RNA-editing bei Autismus-Spektrum-Störung.

Xiao sagte, RNA-editing gedacht werden kann, wie RNA-Mutationen, Analog zu den DNA-Mutationen, die mit vielen Krankheiten.

„Das gleiche Stück der DNA erzeugen kann, die mehrere Versionen von RNA-und eventuell verschiedene protein-Sequenzen“, sagte Xiao, Direktor der UCLA-Bioinformatik interfakultären graduate-Programm. „RNA-editing ermöglicht, Zellen zu erstellen, neuartige protein-Sequenzen, die nicht geschrieben sind in der DNA.“

Wissenschaftler hatten lange vermutet, dass eine Sequenz von RNA ist eine getreue Kopie einer DNA-Sequenz eines Gens –, und dass die RNA ist lediglich der zellulären messenger, führt die DNA-Anweisungen auf andere Teile der Zelle. „Diese Annahme erwies sich als falsch, wenn die RNA-editing-wurde zum ersten mal entdeckt in den 1980er Jahren,“ Xiao sagte, „und wir finden viele Beispiele, in denen die genetischen codes, die wir von unseren Eltern Erben herausgegeben werden, die in unseren Zellen.“

Eine weitere wichtige Erkenntnis, die Forscher identifizierten zwei Proteine, genannt FMRP und FXR1P, dass Regulierung Abnormer RNA-editing bei Autismus-Spektrum-Störung. FMRP erhöht die RNA-editing-und FXR1P sinkt RNA-editing, Tran entdeckt. Die Autismus-Gruppe reduziert hatte, Bearbeitung von Ebenen, geregelt durch FMRP, sowie eine reduzierte RNA-Bearbeitung insgesamt.

„Dies ist der erste starke Daten zeigen eine Breite und direkte funktionelle Rolle für FMRP und FXR1P in das menschliche Gehirn und Autismus,“ Xiao sagte.

„Etwas über das, was FMRP tut, ist eindeutig kritisch zu Autismus Pathogenese,“ sagte Geschwind. „Grace und Ihr team zeigen, dass diese beiden verwandten Proteine sind wahrscheinlich verantwortlich für den reduzierten RNA-editing, sowie die gelegentlichen erhöhte RNA-editing.“

Es ist derzeit unbekannt, sagte er, ob die Veränderungen, die Menschen mit Autismus hatte, die in RNA-editing verursacht Ihren Autismus, dazu beigetragen, die Krankheit oder waren ein Resultat davon. „Wir können nicht zuordnen Kausalität“, sagt Geschwind, wer lobte der Forschung von Xiao team als „elegant und Brillant.“

RNA-editing kann auch gestört bei Schizophrenie, bipolarer Störung und major depression. Das Forscherteam will die Untersuchung als auch andere Erkrankungen des Gehirns.

Xiao und Tran repliziert werden Ihre Erkenntnisse durch die Analyse des frontalen Kortex von einer anderen Gruppe von 22 Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung und einer Kontrollgruppe von 23 ohne die Störung. Sie fanden die gleichen Muster Bearbeiten Reduktion, wie Sie ursprünglich gefunden, Tran sagte.

Die Forscher fanden heraus, RNA-editing-Veränderungen in Genen, die kritische neurologischer Relevanz zu Autismus, einschließlich CNTNAP2 und CNTNAP4, NRXN1-und NRXN3, ANK2, NOVA1 und RBFOX1.

Xiao und Tran verwendet leistungsfähige Methoden der Bioinformatik und Statistik zu identifizieren, die die RNA-editing-Websites, einschließlich einer Methode ähnlich GIREMI, dass Xiao entworfen im Jahr 2015 mit Qing Zhang, ein ehemaliger Postdoc-Wissenschaftler in Ihrem Labor.

Bei der Suche nach Ursachen von Krankheiten, die meiste Forschung hat sich auf die Suche nach Mutationen in der DNA. „Was fehlte, bis vor kurzem,“ Xiao, sagte, „ist die Suche nach RNA-Mutationen, die nicht verschlüsselt in der DNA. Diese Veränderungen in der RNA haben könnte ähnliche Auswirkungen haben wie DNA-Mutationen.“

Diese Studie kann führen schließlich zu neue Behandlungen für Autismus, aber wahrscheinlich nicht für viele Jahre, sagte der Forscher.

Finanzierungsquellen für die Forschung gehören das National Human Genome Research Institute, National Institute of Mental Health (beide Institute sind Teil der Nationalen Institute der Gesundheit) und der Simons Foundation Autism Research Initiative.