Neue one-two locher gegen Melanome im Mausmodell: Aktualisiert, sichereren Versionen von Diphtherie-fusion toxin DAB-IL-2 zeigt Versprechen bei der Verringerung der tumor-Wachstum

Forscher an der Bloomberg~Kimmel-Institut für Krebs-Immuntherapie an der Johns Hopkins und der Johns Hopkins University School of Medicine Bericht zwei neue Formen von einem älteren anti-Krebs-agent Sie entwickelt erscheinen zu verbessern, das Immunsystem die Fähigkeit zur Bekämpfung von Melanomen in Mäusen. Die Agenten, genannt s-DAB-IL-2 und s-DAB-IL-2(V6A), bestehen aus einem regulatorischen protein, das sogenannte human-interleukin-2, fusioniert mit chemisch modifizierten Teile des Diphtherie-toxin.

In einem Maus-Modell der Melanom, der zwei Vertreter, wenn es zusammen mit diesen gegeben, erschöpft sogenannten regulatorischen T-Zellen, infiltrieren Tumoren und behindern das Immunsystem die Fähigkeit zur Bekämpfung von Krebs, nach Ansicht der Forscher, deren veröffentlichten Bericht über die Experimente, wird in der Februar-Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences.

Die Ermittler sagte, jeder der verbindungen einzeln erschöpft die regulatorischen Zellen in den Mäusen, aber erhöht die Abbau-rate, wenn verwendet, bevor eine Immuntherapie Behandlung, bekannt als checkpoint-blockade, die Bereitstellung eines one-two locher gegen den Krebs.

„Unsere Studie zeigt, dass diese Proteine zeigen ein gutes Potenzial als eine Immuntherapie option“, sagt senior Studie Autor William Bishai, M. D., Ph. D., professor der Medizin. „In Kombination mit checkpoint-inhibitor-Therapie, Sie erlauben dem Immunsystem zu entwickeln, eine viel robustere, one-two-punch -, anti-tumor-Antwort führt zu einer fast vollständigen knockout des Tumors.“

Bishai, sagt mehr Tieren in der Forschung, zusammen mit der Sicherheit und Wirksamkeit Studien bei Menschen, die getan werden müssen, bevor die Proteine verordnet werden können Menschen mit Melanom, ein Hautkrebs, der zwar relativ selten, tötet etwa 7.300 US-Amerikanern jedes Jahr.

Der Roman Proteinen in der Maus-Experimente sind re-engineered Formen von denileukin diftitox (DAB-IL-2), der ein Diphtherie-toxin-basierten fusion protein, das wurde genehmigt durch die US Food and Drug Administration in den Jahren 1999 und vermarktet unter dem Namen Ontak für die Behandlung von anhaltenden oder rezidivierenden kutanen T-Zell-Lymphom, ein Krebs des Immunsystems. Ontak war, die für 11 Jahre, für die andere Bedingungen als gut, einschließlich der peripheren T-Zell-Lymphom, graft-versus-host-Erkrankung und psoriasis. Dann, im Jahr 2011, die FDA-setzen Sie das Medikament in der klinischen halten, zum Teil, weil bis zu 25 Prozent der Patienten, die es entwickelt vascular-leak-Syndroms, ein Zustand, gekennzeichnet durch Wassereinlagerung oder Lungen-oder Herzversagen.

Ontak wurde durch die Studie co-Autor John „Jack“ Murphy, Ph. D., professor für Medizin an der Johns Hopkins, wo er an der Harvard Medical School. Bishai war einer seiner Studenten in den 1980er Jahren.

DAB-IL-2 gekeimt aus einem Interesse an Diphtherie-toxin, das war lange anerkannt, als eine potente biologische Gift, Murphy. Er arbeitete für die Jahre Ingenieur-eine form des toxins, die würde anfügen, nur um Zellen, die bereits spezifische Rezeptoren, die Sie ansprechen wollten.

Eine Studie von Murphy und Bishai gearbeitet, veröffentlicht im Jahr 1986, zielte auf die biologische Aktivität von Diphtherie-toxin spezifisch an Melanom-Zellen.

„Das war der erste Hinweis darauf, dass wir bewusst ändern Sie die Ziel-Zelle Spezifität von DT aus einer verallgemeinerten Gift zu einem Gift, das würde nur gehen, um Zellen, die wollten wir beseitigen“, sagt Murphy.

Zu der Zeit wurde es auf Eis gelegt, DAB-IL-2 wurde als eine potentielle Immuntherapie zu dezimieren T-regulatorischen Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenen, malignen Melanom, die sich nicht mehr mit einer Operation behandelt. Phase 2 der klinischen Studien gezeigt, es war mindestens so effektiv zu stoppen tumor-progression oder möglicherweise effektiver als checkpoint-Inhibitoren alleine, Murphy.

Murphy kam an der Johns Hopkins im Jahr 2015, um die Arbeit mit Bishai wieder mit dem mentor wählen die Arbeit mit dem mentee, und in einem Versuch zu lösen die vaskuläre Leckage und andere Toxizität Probleme im Zusammenhang mit der DAB-IL-2, Sie eine Partnerschaft mit Drew Pardoll, M. D., Ph. D., Direktor des Bloomberg~Kimmel-Institut für Krebs-Immuntherapie.

„Die aktuelle Studie zeigt, was wir glauben, ist das anhaltende Potenzial der dieser agent als ein Molekül in der Lage zu re-etablieren, das Gleichgewicht des Immunsystems bei der Behandlung von soliden Tumoren wie Melanom“, sagt Murphy. In Ihrem Papier, Bishai, Murphy, Pardoll und Kollegen beschreiben Ihre Produktion von zwei second-generation Formen entwickelt, Giftstoffe, DAB-IL-2: s-DAB-IL-2 und s-DAB-IL-2(V6A). Die V6A form ersetzt eine Aminosäure, die im Zusammenhang mit vascular-leak-Syndroms, was in einem 50-fache Reduzierung des Syndroms in Reagenzglas-Studien.

Für die Maus-Experimente, die Mannschaft, die zuerst injiziert, die Tiere entweder mit normalen s-DAB-IL-2 oder die V6A form sieben und 10 Tage nach der eingespritzt wird, die mit tumor-Zellen.

Beide Medikamente aufgebraucht regulatorischen T-Zellen in den Lymphknoten um 50 Prozent und inhibiert das Tumorwachstum von 75 Prozent bei der Evaluation der 24 Tage nach der ersten tumor-Zell-Injektion. Dann versuchten Sie mithilfe dieser Proteine, gefolgt von einer anti-PD-1-checkpoint-inhibitor. Mäuse mit Melanom-Tumoren behandelt wurden 10 Tage nach tumor-initiation, die entweder mit einer Kontroll-Droge, die checkpoint-inhibitor, s-DAB-IL-2-oder s-DAB-IL-2(V6A) als solo-Therapien.

Andere Mäuse behandelt wurden, an den Tagen 10 und 13 mit s-DAB-IL-2-oder s-DAB-IL-2(V6A) und dann mit anti-PD-1 an den Tagen 11, 14 und zweimal die Woche nach.

Wenn allein in weiter fortgeschrittenen Tumoren, die anti-PD-1, s-DAB-IL-2 und s-DAB-IL-2(V6A) hatte einen bescheidenen Effekt auf Tumoren, die aber bei der Verabreichung als eine sequentielle Therapie mit anti-PD-1, s-DAB-IL-2 und s-DAB-IL-2(V6A) hatte, was Bishai fordert eine „Bemerkenswerte“ die Hemmung der tumor-Wachstum, zeigt eine 10-fache Reduktion in der tumor-Größe.

Die Prüfung Tumoren entfernt von den Mäusen, die Forscher festgestellt, eine deutliche Zunahme der interferon-gamma-produzierenden CD8 T-Zellen, wichtige anti-tumor-Effektor-Zellen.

In weiteren Studien hat das team erstellt eine Alternative form des proteins entfernt werden, IL-2 und ersetzt andere targeting-Proteine. Diese Verbindung hat sich gezeigt, einige Versprechen in Laborstudien von Brustkrebs bei Mäusen, Bishai sagt.