Medikament zur Behandlung der malaria könnten mildern erbliche Schwerhörigkeit: Medikament aktiviert die sensorischen Proteine in aquatischen Modell des menschlichen Gehörs

Die Fähigkeit zu hören, hängt davon ab, Proteine zu erreichen, die äußere Membran der Sinneszellen im Innenohr. Aber in bestimmten Arten von erblichen Schwerhörigkeit, Mutationen in das protein verhindern, dass Sie vom erreichen dieser Membranen. Mit einem Zebrafisch-Modell, Forscher an der Case Western Reserve University School of Medicine haben festgestellt, dass ein anti-Malaria-Medikament namens artemisinin kann helfen, verhindern, dass Hörverlust im Zusammenhang mit dieser genetischen Störung.

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Forscher festgestellt, die klassischen anti-Malaria-Medikament kann helfen, die sensorischen Zellen des Innenohres erkennen und transport ein essentielles protein für spezialisierte Membranen mit etablierten Wege innerhalb der Zelle.

Die Sinneszellen des Innenohrs, gekennzeichnet durch Haar-wie Projektionen auf der Oberfläche, verdienen Sie den Spitznamen „Haar-Zellen.“ Haarzellen wandeln Klang und Bewegung-induzierte Schwingungen in elektrische Signale, die vermittelt werden durch Nerven und übersetzt, die im Gehirn als Informationen verwendet, die für Gehör und Gleichgewicht.

Die mutierten form des proteins-clarin1-render-Haar-Zellen nicht in der Lage zu erkennen und transportieren Sie in Membranen essentiell für die Verhandlung mit den typischen Signalwege innerhalb der Zelle. Vielmehr sind die meisten Mutanten clarin1 Proteine bekommt gefangen im inneren Haarzellen, wo Sie sind unwirksam und schädlich für das überleben der Zelle. Fehlerhafte clarin1 Sekretion auftreten, bei Personen mit Usher-Syndrom, eine gemeinsame genetische Ursache von Hör-und Sehverlust.

Die Studie fand heraus, artemisinin stellt inner-ear sensory-Zell-Funktion-und damit die Hör-und Gleichgewichts-in zebrafische genetisch entwickelt zu haben, die menschlichen Versionen einer wesentlichen Hör-protein.

Senior-Autor auf der Studie, Kumar N. Alagramam, PhD, Anthony J. Maniglia Lehrstuhl für Bildung und Forschung, und associate professor an der Case Western Reserve University School of Medicine Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde an den Universitätskliniken Cleveland Medical Center, studiert Möglichkeiten, um Mutanten clarin1 protein zu erreichen Zellmembranen zur Verbesserung der Hörfähigkeit bei Menschen mit Usher-Syndrom.

„Wir wussten, dass mutierten Proteine weitgehend nicht erreicht, die Zellmembran, mit Ausnahme der Patienten mit dieser mutation geboren werden hören,“ Alagramam sagte. „Das zeigte uns, dass, irgendwie, zumindest ein Bruchteil der mutierten Proteine müssen, um Zellmembranen in das innere Ohr.“

Alagramam team gesucht für ungewöhnliche Sekretion Wege mutant clarin1 nehmen könnte, um zu bekommen, um die Haare Zellmembranen. „Wenn wir verstehen, wie der menschliche clarin1 mutierten protein transportiert wird, die Membran, dann können wir ausnutzen, dass der Mechanismus therapeutisch“ Alagramam sagte.

Für die PNAS – Studie, Alagramam team erstellt mehrere neue Zebrafisch-Modelle. Sie vertauscht die Gene von Zebrafisch-clarin1 mit menschlichen Versionen-entweder normal clarin1, oder clarin1 mit Mutationen gefunden bei Menschen mit einem Typ des Usher-Syndroms, die führen kann zu Hörverlust.

„Der Einsatz dieser ‚humanisierte‘ Fisch-Modelle,“ Alagramam sagte, „wir waren in der Lage, die Untersuchung der Funktion des normalen clarin1 und, noch wichtiger, die funktionellen Konsequenzen von seinem mutierten Gegenstück. Unseres Wissens ist dies das erste mal, ein menschliches protein an Hörverlust untersucht wurde in dieser Art und Weise.“

Zebrafische bieten mehrere Vorteile, zu studieren, hören. Ihre Larven sind transparent, so dass es leicht zu überwachen Innenohr Zelle Form und Funktion. Ihre Gene sind auch fast identisch auf den Menschen-vor allem, wenn es um die Gene, die die Grundlage hören. Ersetzen Zebrafisch clarin1 mit menschlichen clarin1 machte ein noch genaueres Modell.

Die Forscher fanden die unkonventionelle zelluläre Sekretion Weg Sie waren auf der Suche durch die Verwendung von Fluoreszenz-labels zu verfolgen, die menschliche clarin1 Umzug durch die Zebrafisch-Haar-Zellen. Das mutierte clarin1 bekommt der Membran der Zelle mit Proteinen und Menschenhandel Mechanismen innerhalb der Zelle, normalerweise reserviert für fehlgefaltete Proteine „stecken“ in bestimmte zelluläre Kompartimente.

„Soweit wir wissen, ist dies das erste mal, das ein menschlicher mutant protein im Zusammenhang mit der Schwerhörigkeit hat sich gezeigt, ‚eskortiert‘ durch die unkonventionelle zelluläre Sekretion Weg,“ Alagramam sagte. „Dieser Mechanismus kann Aufschluss über die Prozess zugrunde liegenden Schwerhörigkeit im Zusammenhang mit den anderen Mutanten-Membran-Proteine.“

Die Studie zeigte, dass die Mehrheit der Mutante clarin1 bekommt gefangen in einem Netz von Tubuli in der Zelle, Analog zu den Treppen und Fluren, helfen Proteine, einschließlich clarin1, von Ort zu Ort. Alagramam das team vermutet, dass die Befreiung des mutierten proteins aus dieser röhrenförmigen Netzwerk therapeutischen und getestet, zwei Drogen, die es als Ziel: thapsigargin (ein anti-Krebs-Medikament) und artemisinin (ein anti-Malaria-Medikament).

Die Drogen haben aktivieren Zebrafisch-Larven zu befreien, der gefangen Proteine und haben eine höhere clarin1 Ebenen in der Membran; aber artemisinin war der wirksamere von beiden. Nicht nur, dass die Droge helfen-Mutante clarin1 zu erreichen, die Membran -, Hör-und balance-Funktionen waren besser erhalten, in Zebrafisch-Behandlung mit anti-Malaria-Medikament als unbehandelte Fische.

In Zebrafisch, das überleben hängt davon ab, normal zu schwimmen-Verhalten, das wiederum hängt davon ab, balance und die Fähigkeit zum erkennen der Bewegung des Wassers, die beide gebunden sind, um Haar-Zell-Funktion. Überlebensraten in Zebrafisch Ausdruck der Mutante clarin1 sprang von 5% bis 45% nach artemisinin-Behandlung.

„Unser Bericht verdeutlicht das Potenzial von artemisinin zu mildern, sowohl Hör-und Sehvermögen Verlust durch clarin1 Mutationen,“ Alagramam sagte. „Das könnte ein re-purposable Medikament, mit einem sicheren Profil, zur Behandlung von Usher-Syndrom-Patienten.“

Alagramam Hinzugefügt, dass die unkonventionelle Sekretion Mechanismus und die Aktivierung des Mechanismus mit artemisinin oder ähnliche Medikamente auch für andere genetische Erkrankungen, die Einbeziehung der Mutante Membran-Proteine, die die Aggregation in der Zelle tubuläre Netzwerk, einschließlich der sensorischen und nicht-sensorischen Störungen.