Lipidsenkung: Was köchelt in der Pipeline?

Statine, Ezetemib und PCSK9-Inhibitoren – das sind die gängigenBehandlungsoptionen bei Patienten mit Hypercholersterinämie. Doch in Zukunftkönnten etliche neue Therapieansätze die Palette der Lipidsenker bereichern.Neben einer Impfung gegen PCSK9 werden unter anderem Strategien derRNA-Interferenz erprobt.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stehen an der Spitze derhäufigsten Todesursachen. Dabei ist das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereigniszu erleiden, umso größer, je höher der Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Spiegelist. Eine Senkung des LDL-Cholesterols verbessert die Prognose deutlich.Statine sind hier das Mittel der Wahl, bei einer Statin-Intoleranz kommenEzetimib oder Gallensäurebinder in Betracht.

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Seit Kurzem stehen mit Evolocumab und Alirocumab auch zwei Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) zur Verfügung. Diese sind jedoch therapierefraktären Patienten vorbehalten – so der Beschluss des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) vom 2. Juni 2016. Zu den existierenden Behandlungsoptionen könnte sich in Zukunft eine Reihe weiterer lipidsenkender Therapiestrategien gesellen. Prof. Dr. Dietmar Trenk, Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie am Universitäts-Herzzentrum in Bad Krozingen, warf am Pharmacon-Kongress in Schladming einen Blick auf die prall gefüllte Pipeline.

RNA-Interferenz – die PCSK9-Synthese im Keim ersticken

Die Peptidase PCSK9 entscheidet über das Schicksal der LDL-Rezeptoren. Normalerweise führt die Serinprotease dazu, dass LDL-Rezeptoren in der Leber abgebaut werden, nachdem sie LDL-Cholesterol gebunden haben und internalisiert wurden. Fehlt PCSK9, werden die LDL-Rezeptoren vermehrt recycelt und erneut an die Oberfläche der Hepatozyten befördert, wo sie LDL binden können. Auf diesem Prinzip beruht die Wirkung der PCSK9-Inhibitoren, die PCSK9 im Plasma binden. Aber auch die Wirkung von Incliseran – einer small interfering RNA (siRNA), die die Synthese von PCSK9 unterbindet. Die Peptidase wird dann also gar nicht erst gebildet. Dazu wird die siRNA durch Konjugation an N-Acetylgalactosamin gezielt in die Hepatozyten geschleust, wo sie mit der für PCSK9 kodierenden Messenger-RNA interagiert. Das spannende an dieser Therapiestrategie: Der Effekt ist äußerst lang anhaltend und nach einmaliger parenteraler Applikation ein halbes Jahr nachweisbar. Wie es um die Verträglichkeit der neuen Therapie bestellt ist, muss noch geklärt werden. Derzeit wird eine Phase-III-Studie durchgeführt.

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