Cascade verschärft Speicher-Krankheiten: die Forscher zeigen, dass ein fehlerhafter Abbau-Enzym löst das eine Reihe von Folgeschäden

In seltenen, erblichen Lagerung Erkrankungen wie Sandhoff-Krankheit oder Tay-Sachs-Syndrom, die Abfallprodukte des Stoffwechsels ansammeln Ganglioside werden nicht richtig entsorgt in den Nervenzellen, weil wichtige Enzyme fehlen. Die Konsequenzen für den Patienten schwerwiegend sind: Sie reichen von Einschränkungen der Bewegungsfreiheit zur Erblindung, geistigen Verfall und frühem Tod. Wissenschaftler der Universität Bonn nun zeigen, warum diese Ganglioside sammeln Sie auch bei Patienten mit anderen storage-Erkrankungen und verursachen eine Verschlechterung in Ihnen. Die Ergebnisse werden demnächst vorgestellt im Journal of Lipid Research , und kann online gelesen werden, im Voraus.

Lysosomen übernehmen die Funktion des Magens in lebenden Zellen. Sie verdauen die überflüssigen Stoffwechselprodukten und zerlegen Sie in Ihre Komponenten, die dann von den Zellen dringend benötigte neue Gebäude und Betriebsmittel als Teil des recycling-Prozesses. Wenn die Verdauung in den Lysosomen blockiert wird, zum Beispiel als Folge von genetischen Defekten, dieses „Zell-Müll“ gespeichert ist. Der wachsende Berg von Abfällen können sein giftig für Nervenzellen und kann in einen frühen Tod, sogar in der kindheit.

Im Tay-Sachs-Syndrom und die Sandhoff-Krankheit, Komponenten der nervenzellmembranen nicht richtig abgebaut, was in der gangliosids GM2 gespeichert in den Lysosomen. Ganglioside sind wasserunlösliche Fette, sogenannte Lipide, die auftreten, vor allem in den Ganglienzellen des Nervensystems. Wenn die GM2-abbauenden Enzym Hex-A ist, fehlt oder beeinträchtigt ist, zum Beispiel aufgrund von genetischen Defekten, destruktive gangliosids Speicherung erfolgt.

In der Sandhoff-Krankheit die Abbau-Enzyme Hex A und Hex B sind inaktiv. Wie Tay-Sachs-Syndrom, die GM2-Lagerung führt zur Zerstörung von Nervenzellen. Betroffene Kinder entwickeln sich in der Regel in den ersten Monaten des Lebens; später, Blindheit, Einschränkungen der Bewegungsfreiheit und geistigen Verfall auftreten – und schließlich zu einem frühen Tod. „Frühere therapeutische Ansätze haben nicht dazu geführt, dass ein erheblicher Erfolge in dieser neurodegenerativen gangliosidoses“, sagt Prof. Dr. Konrad Sandhoff, senior professor am LIMES Institut der Universität Bonn. Enzym-Ersatz-Therapien versagt haben, aufgrund der Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für diese Stoffe.

Forscher neu erstellen die Bedingungen im Reagenzglas

Zusammen mit seinem Kollegen Dr. Susi Anheuser und Dr. Bernadette Breiden, Prof. Sandhoff hat entschlüsselt die Rolle der molekularen Umgebung in das Lysosom für den erfolgreichen Abbau von GM2. Im Reagenzglas, die Wissenschaftler rekonstruierten die kleinen Bläschen (Vesikel), auf dem das GM2 ist abgebaut in der „Zelle “ Bauch“ (das Lysosom). Normalerweise ist der aux-protein GM2AP hilft, zu fangen und lassen Sie die GM2, der sitzt auf der Schale Blasen. Es können dann abgebaut werden, zusammen mit den Abbau-Enzym Hex-A zu harmlos GM3. Jedoch, wenn die Funktion von Hex A ist blockiert, es ist gespeichert – mit tödlichen Folgen für die Nervenzellen.

In das Reagenzglas, untersuchten die Wissenschaftler die Einflussfaktoren, die hemmen oder zu verbessern, den Abbau von GM2. Zum Beispiel, je kleiner die Vesikel in der „Zelle “ Magen“ und die mehr negativ geladene Ihrer Oberfläche ist, desto einfacher ist die Abbau-Enzym der Zugang zu den GM2 und desto besser ist die „Verdauung“ – Funktionen. Die Anwesenheit von Cholesterin und sphingomyelin, auf der anderen Seite, deutlich reduziert GM2-Abbau. Die Untersuchungen zeigten, dass die Speicherung der Lipide in Niemann-Pick-Erkrankungen löst eine zusätzliche GM2-Akkumulation im Lysosom, die wesentlich verschärft der Typ C klinische Bild, obwohl die GM2-abbauenden Enzym Hex-A ist intakt und aktiv. „Genetische Störungen des Abbau-Enzym offenbar lösen eine Kaskade von noch unbekannten Folgeschäden“, fasst Sandhoff.

In einer anderen Arbeit Sandhoffs team zeigt, dass das Kaskaden-Prinzip gilt auch für erbliche mucopolysaccharidoses. Bei diesen Störungen, von den speicherstoffen, chondroitin-Sulfat, löst zusätzliche gangliosids-Speicher in den Nervenzellen durch Hemmung der GM2-Abbau. Zusätzlich zu den bestehenden Kleinwuchs, grobe Gesichtszüge und Leber-Erweiterung, es verursacht auch Schwierigkeiten beim lernen und startle-Reflexe, die allerdings gemildert werden im Tier Modell von Inhibitoren der GM2-Bildung.

„Das Ziel der aktuellen therapeutischen Ansätze ist es, zu verhindern, dass die Produktion von GM2 für diese erbliche Speicher-Krankheiten“, sagt Sandhoff. Medikamente, die derzeit auf dem Markt nur teilweise erfüllen diese Anforderung. „Vielleicht gen-Ersatz-Therapie, die bereits erfolgreich in Tiermodellen und wird schon bald in Patienten, werden erfolgreicher sein“, sagte der Biochemiker. Mit Hilfe der Fähren, die Gene mit dem richtigen bauplan für den GM2-Abbau-Enzym eingeführt wird in den Nervenzellen des Gehirns. Sandhoff: „Hoffentlich wird die Zukunft bald zeigen, ob dies tatsächlich eine therapeutische option.“